. كيف تنظف الخلايا نفسها(*)

1.
كيف تنظف الخلايا نفسها(*)
تقوم مكانس شفط متناهية الصغر داخل الخلية بإزالة الپروتينات البالية والتالفة والعضيات المعطوبة والكائنات الدقيقة الغازية، وذلك حفاظا على سلامة هذه الخلية وصحتها. وإذا أمكن الإبقاء على هذه العملية، التي تُسمى «البلعمة الذاتية» autophagy، وهي تعمل جيدا، فقد يؤدي ذلك إلى تأخير الشيخوخة نفسها.
-

مفاهيم أساسية:
في داخل سيتوبلازم الخلية الحية هناك عضيات تُسمى «جسيمات البلعمة الذاتية» autophagosomes، تبتلع باستمرار أجزاء من السيتوبلازم مع الأجزاء المحطمة من الخلية، وكذلك البكتيرات والکيروسات الغازية. ويُحمل نتاج الكنس إلى عضيات هاضمة من أجل تكسيرها وتدويرها أو إعادة استخدامها. تُسمى هذه العملية البلعمة الذاتية.ء
يدرس علماء الخلية البلعمة الذاتية وتفاصيلها الكثيرة عن طريق متابعة الإشارات الصادرة عن الپروتينات التي تقود هذه العملية وتتحكم فيها.
يفتح فهم أكبر لعملية البلعمة الذاتية المجال لاختيارات جديدة لعلاج السرطان والأمراض المعدية واضطرابات الجهاز المناعي وذبول الذاكرة، وحتى ربما يوما ما تساعد على إبطاء الشيخوخة.
محررو ساينتفيك أمريكان

بين فينة وأخرى يدرك علماء الأحياء أن ما كان يُعَد في وقت مضى عملية خلوية تافهة وغامضة نسبيا، هو في الحقيقة عملية ذات أهمية مركزية؛ ليس فقط في كونها أبدية ـ موجودة في كل مكان وفي أي وقت، وإنما هذا الوجود جعلها أيضا تؤدي دورا في نطاق أوسع من الحالات الطبيعية والمرضية. وهكذا كان الحال مع اكتشاف دور أكسيد النيتريك في الجهاز الدوراني(1)، الذي قاد صاحبه إلى جائزة نوبل؛ كما قاد أيضا إلى اكتشاف الكثير من الأدوية المفيدة. وحاليا ثمة عملية كانت في السابق غامضة وتُعرف بالبلعمة الذاتية استأثرت فجأة بانتباه علمي غير عادي.

والبلعمة الذاتية (وتعني في الإغريقية الالتهام الذاتي) هي بصورة أساسية عملية بسيطة. فداخل كل خلية، ولكن خارج النواة، يوجد السيتوبلازم، وهو نوع من الهلام العديم الشكل مدعوم بلحمة هيكلية skeletal matrix، تعلق فيه مجموعة كبيرة من الجزيئات الكيميائية الكبيرة المعقدة التركيب وكذلك وحدات متخصصة الوظائف تُسمى العضيات(2). وعمل السيتوبلازم معقد جدا ـ وهو يشبه إلى حد ما بعض الأنظمة الحاسوبية الحالية، إذ يلتصق بصورة دائمة مع مخلفات عملياته الحياتية. والبلعمة الذاتية، هي جزئيا عملية نقل للنفايات تتمكن بها الخلية ـ ذات السيتوبلازم المتخثر ببقايا قديمة من الپروتينات ومخلفات أخرى غير مرغوب فيها ـ من تنظيف نفسها.

وتجديد السيتوبلازم يمكن أن يعطي حياة جديدة لأي خلية، ولكن هذه العملية مهمة بشكل خاص للخلايا العصبية (العصبونات) التي لا تُستبدل. فالعصبون، الذي يجب أن يعيش مادام الكائن الذي يعوله حيا، لا يمتلك عمليا طرقا أخرى لتجديد نفسه والمحافظة على عملياته. وقد انتهى علماء الخلية إلى أن البلعمة الذاتية عمل دفاعي ضد الکيروسات والبكتيرات(3) الضارة. وأي جسم أو كائن غريب يغزو الجهاز المناعي خارج الخلية ويشق طريقه عبر الغشاء الخلوي إلى السيتوبلازم، يصير هدفا محتملا لمنظومة البلعمة الذاتية.

وبالصيغة نفسها، عندما تعمل البلعمة الذاتية ببطء شديد أو بسرعة كبيرة أو تُصاب بخلل ما، فإن التداعيات يُمكن أن تكون وخيمة حقا. ربما تكون منظومات البلعمة الذاتية معطوبة عند الملايين الكثيرة من البشر الذين يعانون مرض كرون Crohn، وهو شكل من مرض التهاب الأمعاء؛ بحيث لا يمكنها أن تحافظ على نمو الفلورا الميكروبية في القناة الهضمية بصورة منضبطة. وانهيار منظومة البلعمة الذاتية في عصبونات الدماغ ارتبط مع مرض ألزهايمر، إضافة إلى ارتباطه بالشيخوخة نفسها. وأيضا فإن منظومة البلعمة الذاتية الجيدة well-oiled يمكن أن تكون ضارة عن طريق تمكين الخلايا السرطانية التي تتعرض لموجة من الإشعاع أو جرعة سامة من العلاج الكيمياوي، من البقاء وإصلاح نفسها، وبذلك تحمي مرض السرطان وتديمه. وفي بعض الأحيان، يُمكن للبلعمة الذاتية أن تتخلص من خلية مريضة من أجل المصلحة الأكبر للكائن، ولكنها قد تتشدد في ذلك فتستهلك هذه الخلية، حتى عندما لا يكون ذلك في مصلحة الكائن.

وفي العقد الماضي، تمكن الباحثون من معرفة تفاصيل كثيرة عن كيفية عمل منظومة البلعمة الذاتية. ومثل هذه التبصرات مهمة، ليس فقط لأنها عززت الفهم الأساسي عن كيفية عمل الخلايا، وإنما لإمكانها أيضا أن تقود إلى تصميم أدوية يُمكن، حسب الحاجة، أن تحث منظومة البلعمة الذاتية على الإثارة أو التهدئة. إن التحكم في سرعة العملية وأيضا في الأهداف النوعية لنشاطاتها قد يكون له منافع علاجية هائلة، حتى إنه قد يساعد على معالجة بعض الانخفاض في وظائف المخ مع التقدم في العمر.

فرقة الإنقاذ تحولت
إلى طاقم تنظيف(**)

استعمل البيولوجيون (علماء الأحياء) مصطلح البلعمة الذاتية لوصف عمليات مترابطة عدة، ولكننا نعني بها نوعا من التنظيف المعروف تقنيا بالبلعمة الذاتية الكبرى macroautophagy، التي دُرست حاليا بدقة أكثر. تبدأ العملية عندما تكون الپروتينات المتنوعة والدهون صفائح من غشاء ذي طبقتين في السيتوبلازم (انظر المؤطر في الصفحتين 68 و 69). تلتف صفائح الغشاء على نفسها لتكون كرية مفتوحة النهاية، وهذه ببساطة تلتهم أجزاء من السيتوبلازم وكل ما هو موجود داخل هذه الأجزاء. هذه الكرية المسماة طليعة البلعمة phagophore تقفل نفسها بإحكام وتتحول إلى حويصلة تُعرف بجسيم البلعمة الذاتية autophagosome. وبشكل عام ينقل جسيم البلعمة الذاتية حمولته إلى جسيم التحلل lysosome، وهو نوع من أمكنة تصنيع النفايات داخل السيتوبلازم. ونموذجيا تلتحم العضيتان لتكونان جسيم التحلل الذاتي autolysosome، بحيث يعطي جسيم البلعمة الذاتية حمولته إلى العصارات الهاضمة لجسيم التحلل. ويعاد تدوير القطع الجزيئية النافعة، التي بقيت بعد عملية الهضم داخل السيتوبلازم.

وعلى وجه العموم، تم تعرف هذه العملية على أنها نشاط خلوي جارٍ، وذلك على الأقل منذ ستينات القرن الماضي، عندما قام وآخرون [من جامعة روكفلر] بدراستها بالميكروسكوب (المجهر) الإلكتروني. ومنذ عشرة أعوام، بدأ أحدنا (كليونسكي) مع آخرين (وبالخصوص ومساعديه في المعهد القومي للبيولوجيا الأساسية في أوكازاكي ـ اليابان) بدراسة جوانب البيولوجيا الجزيئية لعملية البلعمة الذاتية في الخميرة، إذ هي إلى حد بعيد أبسط من دراستها في الحيوانات العليا. تلك الاستراتيجية كشفت الكثير من التفاصيل المحيرة لعملية البلعمة الذاتية؛ لأن كثيرا من الپروتينات التي تسهم في العملية أو تنظمها، هي في الحقيقة مطابقة لنظيراتها في البشر؛ أي إنها لم تتغير إلا قليلا عبر الارتقاء والتطور.

وربما ارتقت البلعمة الذاتية نفسها استجابةً لجوع الخلية أو لدفاع مناعي بدائي أو لكلا الأمرين. ولتقدير الحاجة إلى الاستجابة للجوع، علينا أن نفكر فيما يحدث عندما يُحرم كائن حي كامل من الطعام. لو أن شخصا ما قُيد حصوله على الطعام، لا تقف وظائف البدن فورا ويموت، ولكن يبدأ البدن بتكسير مخزونه الغذائي واستخدامه. ويبدأ التحلل بخلايا الدهن أولا، وتستمر العملية حتى تصل إلى خلايا العضلات نفسها، التي تقوم بتغذية عملية الاستقلاب بالوقود الضروري لاستمرار العمليات الحيوية.

وبالمثل، فعندما تجوع الخلايا، فإنها أيضا تحلل أجزاء من ذاتها للمحافظة على النشاطات الأساسية. وجسيمات البلعمة الذاتية ناشطة باستمرار، سواء كانت الخلية جائعة أو لا، وتلتهم أجزاء من السيتوبلازم، وهكذا بالتكرار يتجدد الكثير من المحتوى السيتوبلازمي. ولكن هناك أنواعا من الضغوط ـ وسنسمي بعضها، كالجوع وغياب عوامل النمو ونقص الأكسجين ـ تعطي الخلية إشارة لتسريع تجميع جسيمات البلعمة الذاتية. ولذلك، عندما تكون المغذيات نادرة، فإن عملية البلعمة الذاتية تتعاظم، وتكسح جسيمات البلعمة الذاتية السيتوبلازم بحثا عن الپروتينات والعضيات (بصرف النظر، على ما يبدو، عن وضعها الوظيفي) التي يمكن هضمها وتحويلها إلى مغذيات وطاقة لتستخدمها الخلية.